Myocardial mitogenic effect of erythropoietin through the activation of Na+-K+-ATPase activity

La eritropoyetina ha sido descripta clásicamente como el principal factor de crecimiento que promueve la proliferación y diferenciación de las células de la progenic eritroidea. En este trabajo hemos observado una acción modulatoria, dosis dependiente, de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEpo) sobre la proliferación de un cultivo primario de miocardiocitos de rata. La rHuEpo en bajas concentraciones (0,1-1U/ml) estimula el crecimiento celular, pero en altas concentraciones (3-10 U/ml) lo inhibe. La acción mitogénica de la hormona tiene correlación con la actividade de Na+-K+-ATPasa microsomal cardíaca de modo tal que concentraciones de rHuEpo que incrementan el crecimiento celular estimulan la actividad de paranitrofenilfosfatasa (pNPfasa) mientras que concentraciones que inhiben la actividad enzimática bloquean la acción mitogénica de la hormona. Más aún, ouabaina 10**-5M, concentración que inhibe la actividade de Na+-ATPasa, impide la acción estimulatoria que ejerce la rHuEpo sobre la proliferación celular. A su vez, la rHuEpo mientras estimula la actividad de Na+-K+-ATPasa microsomal cardíaca, es capaz de modificar la acción contráctil de la ouabaina sobre aurículas aisladas de ratas neonatas de modo tal que 1 U/ml de EpoHur produjo un incremento de la acción no-tóxica del glicósido cardíaco, atenuando y retrasando el comienzo del efecto tóxico de la ouabaina. Estos resultados muestran que la rHuEpo presenta un efecto no hematopoyético sobre el miocardio, asociado con la actividad de Na+-K+-ATPasa cardíaca, que regula el crecimiento de miocardiocitos en eultivo y la acción biológica de los glicósidos cardíacos sobre la aurícula aislada de rata neonata

Antibodies against beta adrenoceptors in mothers of children with congenital heart block

En este trabajo se empleó un modelo experimental "in vitro" en el cual se midió la frecuencia de las contracciones, la producción de AMPc y la la unión de ligandos específicos al receptor ß adrenérgicos en las aurículas de ratas neonatales y adultas; a fin de, determinar si anticuerpos con actividad ß adrenérgica interactuaban con receptores ß adrenérgicos cardíacos y alteraban su compartimiento fisiológico. Los sueros y la fracción IgG de madres de infantes con bloqueo cardíaco neonatal congénito incrementaron la frecuencia de las contracciones y la producciín de AMPc en el miocardio auricular neonato. Este efecto fue inhibido por propranolol, puntalizando una participación ß adrenérgica. La IgG también compitió con el radiologando específico por los receptores ß adrenérgicos (3H-CGP) en las membranas purificadas de miocardio neonatal. Ni los efectos biológicos ni los ensayos de unión específica fueron modificados cuando se usó miocardio de rata adulta. La reactividad contra adrenoreceptores cardíacos por parte de anticuerpos provenientes de madres de niños con bloqueo neonatal congénito, podría ser otro factor sérico que debería considerarse en la patofisiología del desarrollo del bloqueo neonatal congénito

Allopregnant IgG binds and modulates the activity of uterine beta adrenoceptors

Ratones hembra Balb/c fueron apareados con machos C3H para obtener de las hembras una IgG de preñez alogeneica. Esta IgG activa los receptores ß adrenérgicos presentes en el útero de hembras C3H. En este trabajo se muestra que la IgG obtenida de hembras en alopreñez al interactuar con el receptor ß adrenérgico uterino de hembras C3H produce una inhibición de la motilidad espontánea uterina e incrementa los niveles intracelulares de AMPc. Ambos efectos son bloqueados por el antagonista ß adrenérgico propranolol. Por otra parte la IgG de preñez alogeneica interfiere la unión del radioligando ß específico 3H dihidroalprenolol comportándose como un inhibidor no competitivo. Los datos indican que esta IgG sería capaz de modular la actividad funcional de los receptores ß adrenérgicos uterinos

Efecto de linfocitos activados sobre la contractilidad cardiaca / The effect of activated lymphocytes on cardiac contractility

En esta serie de estudios se analizó la interacción del miocardio auricular aislado con linfocitos humanos normales estimulados con fitohemaglutinina o con los productos solubles liberados al sobrenadante. Los resultados indican que los linfocitos activados, de fenotipo CD4, inducen efectos inotrópicos positivos sobre la aurícula aislada de rata. Esta acción está vinculada a etapas de la estimulación linfocitaria que preceden la división blástica. El efecto estimulante de los linfocitos activados sería mediado por factores solubles liberados al sobrenadante. Entre ellos, la interleuquina-2 (IL-2) tendría fundamental importancia, ya que es posible disminuir la actividad biológica con anticuerpo monoclonal anti-IL-2 o por pre-incubación de las aurículas con anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-2 (anti-Tac): A concentraciones altas (10 unidades/ml), la IL-2 actúa por sí misma, pero en dosis menores requiere cofactores sinérgicos como el ácido araquidónico (AA) o el ionóforo de Ca A23187. Mediante estudios realizados con inhibidores, se demuestra que la IL-2 dispara la activación del ciclo de los fosfoinosítidos en el corazón a través de la fosfolipasa C. Luego, la proteína que los infiltrados linfocitarios presentes en cardiomiopatías inflamatorias podrían provocar cambios similares en la contractilidad. Por otra parte, hay que tener en cuenta que estos trastornos pueden ocurrir en el tratamiento masivo con IL-2

Interacción de anticuerpos con receptores cardiacos para neurotransmisores / Interaction of antibodies with cardiac receptors for neurotransmitters

En este trabajo se demuestra que los anticuerpos dirigidos contra los receptores a neurotransmisores cardíacos son capaces de alterar la fisiología, farmacología y bioquímica del órgano adrenérgicos cardíacos y modular la actividad cardíaca. Estos anticuerpos simulan la actividad de un agonista beta adrenérgico parcial, puesto que incrementan la contractilidad cardíaca, pero disminuyen la reactividad del agonista beta adrenérgico exógeno. La IgG chagásica inhibe la unión del radioligando específico de los receptores beta adrenérgicos en membranas cardíacas purificadas. De la interacción del anticuerpo con los receptores beta adrenérgicos, se producen señales intracelulares que se traducen por un incremento en la actividad de adenilatociclasa, una estimulación de la Ca++-ATPasa e inhibición de la Na+ + K+-ATPAsa. La disminución de estas enzimas involucra modificaciones del equilibrio termodinámico celular, que llevan a alteraciones morfológicas y funcionales del tejido, lo que permite atribuir al anticuerpo un probable rol patogénico en la miocardiopatía chagásica. Otros anticuerpos dirigidos contra antígenos carditis autoinmune, también son capaces de unirse al receptor beta adrenérgico cardíaco acoplado a la adenilatociclasa y alterar así la función del órgano blanco. La detección de anticuerpos dirigidos contra receptores a neurotransmisores podría servir de marcador biológico durante las etapas tempranas del desarrollo de enfermedades autoinmunes